Ведущий комический актер 1980–1990-х годов. В 1949 году окончил школу актерского мастерства в Нью-Йорке. Дебют Нильсена состоялся в фильме «Запретная планета» (1956). В этот период (до 1980 года) он сумел сняться в 50 фильмах, включая более-менее известные «Harlow» (1965), «The Plainsman» (1966), «Приключение «Посейдона» (1972), но большой известности так и не получил. Поворотной точкой в его карьере стал фильм «Аэроплан!» (1980), в котором актер впервые проявляет себя в жанре кинопародии. В 1982 году Лесли Нильсен снялся в нескольких сериях фильма «Полицейский отряд!», играя детектива Фрэнка Дребена. Персонаж получил свое развитие в комедии «Голый пистолет» (1988) в режиссуре знаменитой троицы Цукер — Абрахамс — Цукер. Последовали два удачных продолжения фильма — «Голый пистолет-2: Запах страха» (1991), «Голый пистолет-3: Последнее оскорбление» (1994). Затем были работы в фильмах «Шестой элемент» (2000), «Дракула: мертвый и довольный» (1995), «Очень страшное кино-3» (2003).